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2010年6期异基因造血干细胞移植的临床应用：现状、问题及其发展趋势
发布者：ZhongLLZBS 发布时间：2010年3月20日
来源：crter |
文章导语：
○造血干细胞移植术经历了一个世纪的漫长发展历程。从初期的萌芽阶段、早期研究到目前的临床应用，人类的认识经历了从实践到理论，又从理论到实践，是一个逐步提高的过程。
○如何完善此技术、扩大其应用范围是21世纪迫切需要解决的问题。在异基因造血干细胞移植中，临床应用上比较重要的问题有：人类白细胞抗原（HLA）配型及配型技术、预处理方案、并发症等。
关键词：异基因；造血干细胞；HLA；配型；预处理；移植物抗宿主病；并发症
doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.06.027 0 引言
异基因造血干细胞移植是最多见的造血干细胞移植方式，是将他人的造血干细胞（不包括同卵双生）移植到受者体内并正常生长繁殖的一种治疗方法。目的是建立供者型的正常造血与免疫，以取代受者原有的异常的造血和免疫系统。
近10年的临床研究已经充分显示了非清髓性异基因造血干细胞移植的疗效：①在治疗良性血液系统疾病包括重症再生障碍性贫血、范可尼贫血、遗传性血红蛋白病和酶病方面有独到的优势。②对年高体弱的恶性血液病患者，可降低毒副作用，使患者能耐受移植治疗，扩大了移植适应证。③对低年组的患者亦可减少移植对生长发育的抑制作用，保留生殖功能。④作为自体和异基因造血干细胞移植后复发患者的挽救治疗措施。⑤在转移性肾癌、乳腺癌和胃肠道肿瘤等实体肿瘤的治疗上取得初步的经验。⑥非清髓性异基因造血干细胞移植为过继性免疫治疗提供了良好的技术平台。
1 异基因造血干细胞移植的HLA配型及配型技术：目前的应用现状、问题及临床发展趋势
1.1 异基因造血干细胞移植的HLA配型目前的应用现状 供/受者之间的HLA配型相同，是异基因造血干细胞移植的首要条件。HLA基因是移植领域始终关注的研究重点。
HLA即人类白细胞抗原存在于人体的各种有核细胞表面，是人类主要组织相容性抗原复合物。它是人体生物学“身份证”，由父母遗传；能识别“自己”和“非己”，并通过免疫反应排除“非己”，从而保持个体完整性。编码HLA的基因位于第6对染色短臂远端的一个狭窄区域内，由一群紧密连锁的基因组成，包含400万个碱基，超过200个基因。是人体内最为复杂的遗传多态性系统。对异基因造血干细胞移植来说，影响最大的基因是HLAⅠ类基因(HLA-A、HLA-B、HLA-C)和HLAⅡ类基因(HLA-DRB1、HLA-DQB1、HLA-DPB1)。
1.2 异基因造血干细胞移植的HLA配型临床应用中的问题 HLA基因型相合的同胞一直是异基因造血干细胞移植的最佳供者，同卵(同基因)双生兄弟姐妹的HLA相合率为100%，非同卵(异基因)双生或亲生兄弟姐妹HLA相合率是1/4。 而随着独生子女家庭的普遍性，HLA相合的同胞供者逐年减少。人类非血缘关系的HLA相合率是1/400~1/10,000，在较为罕见的HLA型别中，相合的几率只有几万甚至几十万分之一。
采用HLA等位基因匹配供者，比采用HLA 抗原匹配供者的移植效果为好。但在找不到HLA等位基因完全匹配供者时，不得不采用HLA部分匹配，甚至HLA错配的供者。2008年美国国家骨髓供者计划根据移植存活率，将供受者HLA匹配格局分为“完全匹配”，“部分匹配”，和“错配”等3种类型。现在要求采用DNA对HLA-A，-B，-DRB1 基因做高分辨分型。高分辨分型的定义是鉴定HLA-I 类基因外显子和外显子3，HLA-II类基因外显子2的碱基序列差异所决定的等位基因。
1.3 异基因造血干细胞移植的HLA配型临床应用的发展趋势 采用HLA不完全匹配无关供者不是移植禁忌，而是实际临床造血干细胞移植实践中不可避免的。对移植患者观察发现，一部分采用HLA 部分匹配或错配供者的患者得以存活，提示可能存在“可容许错配抗原”或“可容许错配基因”。在骨髓库中寻找不到合适供者时，可以考虑使用无关脐带血。其优点是HLA 匹配程度要求较低，一旦找到合适脐带血可以马上移植；缺点是造血干细胞的剂量受到限制。
2 异基因造血干细胞移植的预处理方案：目前的应用现状、问题及临床发展趋势
2.1 异基因造血干细胞移植的预处理方案目前的应用现状 经典的清髓性异基因造血干细胞移植方案源自32年前诺贝尔医学奖获得者Thomas教授的研究成果。以超致死剂量的放疗和化疗(“清髓”)为必要措施。采用大剂量放、化疗预处理，以希望彻底杀灭肿瘤细胞或替代染色体异常的宿主细胞，尽可能彻底清除和杀灭受者的免疫和造血系统，强调淋巴系统和髓系统的全清除，抑制宿主抗移植物反应使供体细胞植活，供体细胞稳定植入并发挥移植物抗白血病或抗肿瘤效应。
2.2 异基因造血干细胞移植的预处理方案临床应用问题 在20世纪80~90年代，预处理剂量呈逐渐加大的趋势，但多数临床结果提示超大剂量预处理本身虽然更多地清除体内的肿瘤细胞，并不能保证彻底清除，虽然白血病复发率有所降低，但移植相关并发症和移植相关死亡率随之增高，长期无病生存率未获明显改善。
2.3 异基因造血干细胞移植的预处理方案的临床发展趋势 上世纪90年代末，伴随移植学和免疫学领域越来越多的研究进展，在清髓性异基因造血干细胞移植基础上出现新的移植治疗模式，即非清髓性异基因造血干细胞移植。其预处理剂量明显弱于清髓性预处理，预处理强度相对减低，强调对受者的免疫系统和恶性细胞进行彻底清除以及移植前后的免疫治疗，但并不要求彻底清除受者的髓系统，强调淋巴系统全清除而髓系统部分清除。
3 异基因造血干细胞移植的并发症
3.1 异基因造血干细胞移植术后的早期并发症
○预处理相关毒性：主要与大剂量的化疗和放疗的毒性作用有关。可累及全身各个脏器。放化疗早期毒性作用如恶心和呕吐，黏膜炎(口腔溃疡、吞咽困难、腹痛和腹泻等)，出血性膀胱炎，特发性肺炎综合征。
○ 植入综合征：在异基因造血干细胞植入96 h内发生。中性粒细胞连续两天≥0.5×109/L。在造血干细胞移植中性粒细胞恢复过程中，临床表现和体征包括发热、红色皮疹、非心源性肺水肿等。
○ 肝静脉阻塞病(又称肝窦阻塞综合征)：是一种以肝内小叶中央静脉及其窦状隙纤维性闭塞为主要病理改变的疾病，一般发生在移植后的3周内。
○ 急性移植物抗宿主病：由供者移植物中成熟的T细胞引发，是异基因造血干细胞移植植入成功后特有的严重的并发症，重者可导致移植失败，是移植相关死亡的主要原因。
○ 植入失败：可分为原发植入失败和继发植入失败，原发植入失败是指在移植后受者存活≥28 d，但不能达到中性粒细胞绝对值≥0.5×109/L；继发植入失败是指初次植入后，中性粒细胞绝对值又下降到0.5×109/L以下。
○ 移植后的感染：常见细菌、病毒、真菌感染或混合感染，各种感染在移植后有不同的高发时间。是移植相关死亡的主要原因。巨细胞病毒引起的间质性肺炎常出现于移植后2~3个月。
○ 移植物的排斥：指移植物从未达植活标准或已经植活又消失，在配型相合的同胞间造血干细胞移植中很少发生，多发于配型不合的非血缘造血干细胞移植和脐带血移植。白血病或其他恶性肿瘤的复发：不同疾病或同一疾病的不同阶段造血干细胞移植后复发几率不同。移植排斥由在预处理后仍存活的受者T细胞导致。
○ 血栓性微血管病：造血干细胞移植的患者出现神经症状、肾功能不全、贫血加重、血小板减少，特别是同时存在时要考虑血栓性微血管病。
3.2 异基因造血干细胞移植术后的晚期并发症
○ 慢性移植物抗宿主病：移植100 d以后发生的移植物抗宿主病称慢性移植物抗宿主病。可由急性移植物抗宿主病延续，亦可开始就呈慢性发作。严重影响生存质量，是移植相关死亡的主要原因。
○ 白血病或其他恶性肿瘤的复发及继发肿瘤：不同疾病或同一疾病的不同阶段造血干细胞移植后复发几率不同。按发生时间的先后顺序通常分为移植后淋巴增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、白血病和实体瘤。
○ 其他：甲状腺功能减退、儿童常见的生长发育障碍、不育/性腺机能减退、白内障、无血管性骨坏死或骨脱矿质作用等。
4 异基因造血干细胞移植的前景：萎缩受限还是深入发展？
4.1 发展受限的因素
○ 21世纪造血干细胞移植术将面临巨大的挑战。造血干细胞增殖基因可能被克隆成功，使干细胞体外扩增成为可能，供体干细胞来源更广泛。
○ 移植物抗白血病作用机制的阐明，有可能发现某些方法可用于区分正常宿主细胞和肿瘤细胞，使造血干细胞移植的临床应用进一步完善。
○ 随着对血液疾病分子机制的深入研究，也许会发现更好的治疗方法；且异基因造血干细胞移植的昂贵费用束缚其自身发展。因此，造血干细胞移植是治疗血液恶性疾病的最佳选择方案还是次要选择方案，在21世纪的中叶或后叶可能会发生变化。
4.2 深入发展的因素
目前，异基因造血干细胞移植已成为多种血液系统恶性疾病和遗传性疾病的有效治疗方法。随着大型供者登记中心的建立，HLA分子生物学配型方法的临床应用，移植物抗宿主病发病机制及防治方法研究的进步，促进免疫重建机制的研究和应用以及有效的预防感染的措施，异基因造血干细胞移植的临床疗效不断提高。
造血干细胞移植仍然需要更多的学者投入到该研究领域，进行临床前期及临床研究，使此技术更好地应用于恶性及非恶性血液疾病、遗传性疾病和自身免疫性疾病等的治疗中。
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